Este tipo de ensayo clínico es un estudio experimental en el que en el diseño de investigación están definidas las variables y los mecanismos de control de dichas variables, cuya función es evitar los sesgos y las variables de confusión. Existe un grupo con el que se compara la intervención experimental. Este grupo sufre también una intervención con un procedimiento placebo o con un procedimiento estándar de referencia, ya validado para la situación objeto de estudio.

Para que ambos grupos sean comparables todos los factores pronósticos, tanto los conocidos (mediante los criterios de selección) como los desconocidos (mediante la asignación aleatoria), deben estar repartidos por igual entre los grupos antes de iniciar el tratamiento. Pueden existir más de un grupo de intervención experimental cuando queremos probar más de una hipótesis, así como más de un grupo de control cuando existe más de una intervención validada que se sabe eficaz. Esto se suele hacer cuando se quiere estratificar la eficacia de las intervenciones.

A cada grupo, tanto de intervención como de control, se les llama brazos del estudio. Un ejemplo: Queremos probar la eficacia de dos fármacos A y B en la enfermedad E, para la cual ya se han mostrado efectivos los fármacos C y D. Pues bien, podemos hacer los siguientes grupos: grupo del fármaco A, grupo del fármaco B, grupo del fármaco C, grupo del fármaco D y grupo con placebo. Tras el análisis estadístico de los resultados, la comparación de los brazos A y B con el brazo placebo nos dirá si los fármacos son o no eficaces en esa enfermedad. La comparación con los brazos C y D nos dirá el grado de eficacia respecto a lo ya conocido. Así, podemos conseguir resultados del tipo: El fármaco A no es eficaz, mientras que el B sí lo es, siendo más eficaz que el C pero menos que el D.