Es el proceso patológico por el cual la neurona es dañada y destruida por las sobreactivaciones de receptores del neurotransmisor excitatorio glutamato, como el receptor NMDA y el receptor AMPA.

Las excitotoxinas como el NMDA y el ácido kaínico que se unen a estos receptores, así como altos niveles patológicos de glutamato, pueden provocar la excitotoxicidad al permitir que niveles elevados de iones de calcio1 entren en la célula. La entrada de Ca++ en las células activa una serie de enzimas, incluyendo las fosfolipasas, las endonucleasas, y proteasas tales como la calpaína. Estas enzimas continúan dañando estructuras celulares como las que componen el citoesqueleto, la membrana y el ADN.

La Excitotoxicidad podría hallarse entre las causas de la apoplejía, del daño cerebral traumático y de enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central (SNC) tales como la Esclerosis múltiple, la Enfermedad de Alzheimer, la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS), la Fibromialgia, la Enfermedad de Parkinson y la Enfermedad de Huntington.

Otras causas comunes que provocan un exceso de concentraciones de glutamato alrededor de las neuronas son la hipoglicemia y el estado epiléptico.